Sydänlihaksen regeneratiivisen potentiaalin aktivoiminen geeniterapialla

Sydänkohtaus syntyy, kun osa sydämestä jää esimerkiksi sepelvaltimon tukoksen vuoksi ilman verenkiertoa, ja menee hapenpuutteen vuoksi kuolioon. Vaurioalueen sydänlihassolut kuolevat ja tilalle kehittyy infarktiarpi. Nisäkkäillä ei tapahdu sydänlihaskudoksen regeneraatiota, eli arpi ei enää korvaudu toimivilla sydänlihassoluilla. Suuri arpi on altis repeämään, mikä johtaa vakavaan sydänpussin sisäiseen verenvuotoon, ja pienemmätkin arvet voivat aiheuttaa rytmihäiriöitä ja johtaa sydämen vajaatoiminnan kehittymiseen.

Mathiason, ym. (2012) tutkivat Journal of the American Heart Association -lehdessä julkaistussa tutkimuksessaan menetelmiä aktivoida hiiren sydämen regeneratiivinen potentiaali. He siirsivät adenovirusvektorilla hiirten sydämiin kolme isoformia verisuonten kasvua aktivoivasta VEGF-kasvutekijägeenistä ja kolmen viikon kuluttua tästä lentivirusvektorilla transkriptiotekijägeenit Gata4, Mef2c ja Tbx5. Nämä transkriptiotekijät indusoivat fibroblastien uudelleenerilaistumisen sydänlihassoluiksi in vitro.

Transkriptiotekijöitä saaneilla hiirillä arpikudoksen määrä väheni kontrollihiiriin nähden puoleen. Niiden sydänlihaskudoksessa todettiin myös suurempi määrä sydänlihassoluille tyypillistä merkkiaineproteiinia, β-myosiinin raskasketjua 7:ää. Sydämen toimintaa mittaava ejektiofraktio oli transkriptiotekijöitä saaneilla korkeampi kuin kontrollihiirillä. Hiirillä, jotka saivat transkriptiotekijöiden lisäksi VEGF-geenisiirrot, ejektiofraktio oli nelinkertainen geenisiirtoa saamattomiin hiiriin nähden.

Koe osoittaa, että vaikka nisäkkäiden sydänlihas ei luonnossa regeneroidu, on potentiaali tähän olemassa ja aktivoitavissa yksinkertaisin menetelmin geeniterapialla. Kyky korjata sydämen vaurioita tulee varmasti pidentämään eliniänodotettamme tulevaisuudessa, mutta vielä tänään tärkein lääke taistelussa sydänsairauksia vastaan on sydänsairauksien välttäminen. Tekniikan kehittyminen voi kohdata yllättäviä haasteita, joten lupaus mahdollisesta hoidosta tulevaisuudessa ei saa antaa meidän unohtaa riittävää fyysistä aktiivisuutta ja ravitsemussuosituksia.

Lähteet:

Mathiason, M., Gersch, R. P., Nasser, A., Lilo, S., Korman, M., Fourman, M., Hackett, N., Shroyer, K., Yang, J., Ma, Y., Crystal, R. G., Rosengart, T. K., (2013). In Vivo Cardiac Cellular Reprogramming Efficacy Is Enhanced by Angiogenic Preconditioning of the Infarcted Myocardium With Vascular Endothelial Growth Factor. Journal of the American Heart Association. 2012;1:e005652, published online December 19, 2012, doi:10.1161/JAHA.112.005652  [Eurekalert] [JAHA]

C. elegans-sukkulamadon elämänpidennyskokeilu

Monet suhtautuvat vanhenemisen hidastamiseen nihkeästi, koska uskovat tehtävän olevan mahdoton tai ainakin niin monimutkainen, että tulosten odottaminen nykyteknologialla ei ole realistista. Yleisen käsityksen mukaan vanhenemiseen ei pysty vaikuttamaan ennen kuin siihen johtavat reaktiotiet tunnetaan täydellisesti. Vanhenemiseen liittyviin reaktioteihin puuttuminen on lisäksi riskialtista toimintaa, ja voi aiheuttaa erilaisia haittoja, kuten pienikasvuisuutta tai hedelmättömyyttä.

Sagin, ym. (2012) PLoS-geneticsissä kesäkuussa julkaistu tutkimus havainnollistaa, että eliön elämän pituuteen vaikuttaminen on mahdollista jo nykyteknologialla, vaikka kaikkia reaktioteitä ei vielä täysin ymmärretä. Kokeessa tutkijat yliekspressoivat tiettyjä C. elegans-madon omia geenejä ja siirsivät sille geenejä seeprakalalta.

Caenorhabditis elegans

Caenorhabditis elegans (http://en.wikipedia.org/wiki/File:Enlarged_c_elegans.jpg)

C. elegansin omat geenit

Hsf-1 koodaa lämpöshokki-transkriptiotekijää, joka saa aikaan useiden elinikää pidentävien stressinsietogeenin ilmentymisen. Sen yliekspressio yksistään pidensi elämää ~30%.

Aakg-2 koodaa AMP-aktivoitava proteiinikinaasi γ-alayksikköä. Se on säätelymolekyyli, joka reagoi matalaan ATP/AMP-suhteeseen stressivasteissa. Sen yliekspressio yksistään pidensi elämää ~45%.

Sod-1 koodaa soluliman superoksididismutaasia, joka on solunsisäinen antioksidantti. Se vähentää oksidatiivisten vaurioiden kertymistä. Sen yliekspressio yksistään pidensi elämää ~25%.

Lmp-2 (nisäkkäiden lamp2A:n ortologi) tehostaa proteostaasia eli vanhojen vahingoittuneiden proteiinien hävittämistä. Se aktivoi kaperoni-välitteistä autofagiaa. Sen yliekspressio yksistään pidensi elämää ~35%.

Muilta lajeilta siirretyt geenit

Seeprakalan sod-1 vastaa toiminnaltaa C. elegansin sod-1:ä. Yksisttäisenä siirtogeeninä se pidensi elämää ~25%.

Seeprakalan ucp2 koodaa proteiinia, joka purkaa mitokondrion sisäkalvon protonigradienttia, mikä vähentää vapaiden radikaalien tuotantoa. C. elegansilta puuttuu tämä ominaisuus, ja sen ainoa ucp-luokan proteiini on ucp-4, joka toimii madolla sukkinaattikuljettimena (sinänsä mielinkiintoinen tieto evoluution kannalta). Yksisttäisenä siirtogeeninä seeprakalan ucp2 pidensi elämää ~40%.

Seeprakalan lyz koodaa proteiinia, joka liuottaa bakteerien soluseiniä. C. elegansilla tämä ominaisuus on puutteellinen, ja E.coli-bakteerin patogeeniset ominaisuudet rajoittavat madon elinikää. Yksisttäisenä siirtogeeninä lyz pidensi elämää ~30%.

Elämää pidentävien geenien yhteisvaikutukset

Tutkimuksen kiintoisimmat tulokset saatiin aktivoimalla useita toimiviksi todettuja geenejä yhtä aikaa. Aktiiviseen aakg-2:n ja seeprakalan ucp2:n yhdistelmä pidensi elämää jopa ~80% eli niiden elämää pidentävät vaikutukset summautuivat keskenään. Tämä osoittaa, että geenit vaikuttavat elinajanodotteeseen toisistaan rippuumatta! Myös hsf-1:n ja seeprakalan lyz:n elämää pidentävät vaikutukset summautuivat antaen yhteensä ~60% pidennyksen.

Kaikkien neljän (aakg-2, hsf-1, seeprakalan ucp2 ja seeprakalan lyz) yhdistelmä pidensi elämää yhteensä ~130% (toistettaessa ~125%). Huomattavaa oli, että nämä madot olivat ”keski-iässään” fyysisesti paremmassa kunnossa kuin kontrollimadot. Lisäksi mikään siirtogeeneista ei aiheuttanut pienikasvuisuutta, hedelmättömyyttä tai muuta ei-toivottavaa vaikutusta. Tutkijat siis onnistuivat pidentämään matojen elämän tervettä vaihetta, mikä onkin toivottavaa, sillä kuka nyt vanhuuden raihnaisuutta haluaisi pitkittää?

Lähteet:

Sagi, D., Kim, S. K., (2012) An Engineering Approach to Extending Lifespan in C. elegans. PLoS Genetics. 8(6):e1002780. [Pubmed]