Suomenkielinen katsaus Alzheimerin taudista

Duodecim-lehden edellisessä numerossa julkaistiin hyvä suomenkielinen katsaus Alzheimerin taudista ja siihen liittyvistä riskigeeneistä (Hiltunen, ym. 2013). Geenien lisäksi katsauksessa käydään läpi nykytietämys taudin patogeneesistä, joten mikäli β-amyloidin ja tau:n merkitykset ovat jääneet hämärän peittoon, suosittelen lukemaan artikkelin huolella läpi.

Alzheimerin taudin syntymekanismeja on tutkittu paljon 20 viime vuoden aikana. Keskeisenä osana tätä tutkimusta on ollut myös Alzheimerin taudin geneettisten riskitekijöiden tunnistaminen. Nämä tekijät eivät itse suoraan aiheuta Alzheimerin tautia, vaan lisäävät todennäköisyyttä sairastua siihen. Uusien riskigeenimuutosten tunnistaminen on tärkeää, kun kehitetään keinoja Alzheimerin taudin ehkäisemiseksi ja etsitään uusia, tautia paremmin ennakoivia biomarkkereita. Viimeaikaiset koko genomin kattavat assosiaatiotutkimukset suurissa tapaus-verrokkiaineistoissa ovat mahdollistaneet Alzheimerin taudin keskeisimpien riskigeenien laajamittaisen tunnistamisen. Riskigeenimuutosten geneettinen tunnistaminen ei kuitenkaan yksistään riitä selvittämään niiden roolia Alzheimerin taudin patogeneesissä. Lisäksi tarvitaan toiminnallisia tutkimuksia, joissa riskigeenien vaikutusmekanismeja selvitetään taudin patogeneesin kannalta keskeisissä solutason tapahtumissa. Alzheimerin taudin uudet riskigeenilöydökset voivat tulevaisuudessa tehostaa oireettomien henkilöiden sairastumisvaaran ennakointia sekä yksilöllisten lääkehoitojen suunnittelua.

Lähteet

Hiltunen, M., Haapasalo, A., Soininen, H., (2013) Alzheimerin taudin uudet riskigeenit – tautia ennakoivat biomarkkerit. Lääketieteellinen Aikakauskirja Duodecim. 129(6):583-588. [Duodecim]

Mikä on IVIG?

Alzheimerin tauti kuuluu yleisimpiin ja tunnetuimpiin vanhuuden rappeumasairauksiin. Nykylääketiede ei tunne siihen parantavaa hoitoa, ja sitä pidetään parantumattomana sairautena, joka tulisi hyväksyä osana ”luonnollista vanhenemista”. Siihen on olemassa lääkehoito, joka ei estä taudin etenemistä, vaan ainoastaan auttaa ylläpitämään rappeutuvan hermoston toimintakykyä. Taudin tarkkaa etiologiaa ei tunneta, mutta taustalla vaikuttavista syistä on esitetty useita teorioita, kuten proteiinien väärinlaskostumiseen perustuvat amyloidi- ja tau-hypoteesi. Molempia mainittuja proteiineja on havaittu Alzheimerin tautia sairastavien keskushermostoissa. Sen sijaan on epäselvää, mikä on niiden merkitys taudin kehittymisessä.

Viime kesän AAIC-konferenssissa (Alzheimer’s Association International Conference) esiteltiin yllättävä tutkimustulos Alzheimerin taudin hoitokokeilusta (Relkin, ym. 2012). Kyseessä oli faasin II tutkimus, jossa lievää tai keskivaikeaa Alzheimerin tautia sairastaville potilaille annettiin erilaisia annoksia IVIG:a. Neljä koehenkilöä (24:stä) sai IVIG:a annoksella 0,4 g/kg kahden viikon välein 36 kuukauden ajan. Näiden koehenkilöiden taudinkulku näytti pysähtyvän kokonaan.

Study participants who were treated with IVIG 0.4g/kg every two weeks for the full 36 months (n=4) had the best outcome, with no decline on several standard measures of cognition, memory, daily functioning and mood (ADAS-Cog, CGIC, 3MS, ADCS-ADL, NPI, QOL) at the three year endpoint.

Myös pienemmillä annoksilla ja lyhyemmillä hoitojaksoilla saatiin positiivisia tuloksia potilaiden kognitiossa ja toimintakyvyssä. Tietoon on tosin suhtauduttava varauksella kolmesta syystä. Ensinnäkin kyseessä on pelkkä konferenssijulkaisu, eikä se siten ole käynyt läpi tiedejulkaisuille tyypillistä vertaisarviointia. Toiseksi otoskoko oli hyvin pieni. Mikä on todennäköisyys sille, että neljän Alzheimer-diagnoosin saaneen potilaan tauti ei etene kolmessa vuodessa? Ei mahdottoman korkea, mutta ei niin matala, etteikö se voisi selittyä sattumalla. Kolmanneksi tutkimusaineisto ei ole julkinen, joten tarjolla on ainoastaan toisen käden tietoa. Katson tutkimuksen kuitenkin mainitsemisen arvoiseksi, koska mikäli tulokset voidaan varmentaa, on kyseessä merkittävä askel kohti vanhenemisen pysäyttämistä.

Mikä sitten on IVIG? Se on lyhenne sanoista intravenous immunoglobulin, ja tarkoittaa verituotetta, joka sisältää IgG-luokan vasta-aineita, jotka on kerätty tuhannen verenluovuttajan veriplasmasta. Se on ikään kuin humoraalisen immuunivasteen osittainen siirto potilaalta toiselle.

Ihmisellä on havaittu luonnollisia vasta-aineita β-amyloidia vastaan, ja Alzheimerin taudin hiirimalleissa tämän kaltaisten vasta-aineiden on todettu parantavan kognitiota (Bach, ym. 2012). On mahdollista, että Alzheimerin tautiin johtava proteiinien väärinlaskostuminen käynnistyy jo nuorella iällä, mutta nuoren ihmisen vahva immuunipuolustus siivoaa syntyvän jätteen (tai ainakin sen esiasteet) pois (on myös mahdollista, että väärinlaskostuminen on ns. peruuttamaton tapahtuma). Vanhemmiten immuunijärjestelmän sen sijaan heikkenee, jolloin väärinlaskostuneet proteiinit pääsevät kertymään, ja Alzheimerin taudin oireet puhkeavat. IVIG-hoidossa potilas saa vasta-aineita, jotka on tuottanut terveen (eli nuoren) ihmisen immuunijärjestelmä. Nämä vasta-aineet nostavat hetkellisesti Alzheimer-potilaan immuunijärjestelmän tehon takaisin nuoruusvuosien tasolle, jolloin ne pystyvät jälleen torjumaan sairauksia siten, että ns. vanhuuden sairaudet pysyvät poissa.

IVIG-hoidon tehosta Alzheimerin taudin hoidossa ei tosin vielä ole kiistatonta näyttöä. Vaikka olisikin, se ei tekisi asiasta ongelmatonta. Ensinnäkin yhtä IVIG-annosta varten tarvitaan tuhat luovuttajaa. Yhden annoksen teho kestää kahdesta viikosta muutamaan kuukauteen. Ei tarvitse ylempään korkeakoulututkintoa matematiikasta huomatakseen, että nykytekniikalla IVIG ei voi koskaan olla koko kansan hoitokeino. Julkinen terveydenhuolto ei pysty kustantamaan sitä kaikille. Entä sitten, kun nuorekkaiden vanhusten osuus väestöstä vain kasvaa? Kuka saa hoidon ja kuka ei? Mistä luovuttajat?

Tieteellä ei kuitenkaan ole tapana jäädä maalailemaan uhkakuvia, vaan keksiä ongelmiin ratkaisuja. IVIG koostuu suuresta määrästä eri molekyylejä, ja ne kaikki eivät varmasti ole välttämättömiä Alzheimerin taudin hoidossa. Selvitettäväksi jää, mitkä vasta-aineet ovat niitä, joita tarvitaan. Nature Reviews Immunologyssa julkaistiin viime viikolla hyvä artikkeli IVIG:n toimintamekanismeista muutamissa muissa sairauksissa (Schwab ja Nimmerjahn 2013). Tulevaisuudessa sen eri komponentit voidaan eristää ja niitä voidaan alkaa tuottaa biologisina lääkkeinä ihmiskehon ulkopuolella. Nämäkin ovat toki vain väliaikaisratkaisu sillä välin, kun odotamme läpimurtoja, jotka lopulta pysäyttävät immunologisen vanhenemisen kokonaan. Mikäli IVIG todella tehoaa Alzheimerin tautiin, antaa se vahvan syyn uskoa, että Alzheimerin tauti on ainakin osittain seurausta immuunijärjestelmän vanhenemisesta. Mikä tärkeintä, tämä tapahtuma ei ole peruuttamaton.

AAIC-konferenssi 2013 pidetään Bostonissa 13-18.7.2013. Nähtäväksi jää, onko meillä siihen mennessä faasin III tutkimusdataa IVIG:n käytöstä Alzheimerin taudin hoidossa. Seminaarin nettisivut löytyvät osoitteesta:

http://www.alz.org/aaic/

Lähteet:

Relkin, N., Bettger, L, Tsakanikas, D., Ravdin, L., (2012), Three Year Follow-up on the IVIG for Alzheimer’s Phase II Study, AAIC Press Release P3-381 [Internet Archive]

Bach, J.P., Dodel, R., (2012) Naturally occuring autoantibodies against β-amyloid. Advances in experimental medicine and biology. 750:91-99. [Pubmed]

Schwab, I., Nimmerjahn, F., (2013) Intravenous immunoglobulin therapy: how does IgG modulate the immune system? Nature Reviews Immunlogy. 15 February 2013; doi:10.1038/nri3401 [Epub ahead of print] [Pubmed]

Maitohappobakteerit tasapainottavat vanhan ihmisen immuunijärjestelmää

Lactobacillus casei (tai L. casei) on ihmisen suussa ja ruoansulatuskanavassa elävä maitohappobakteeri, jota käytetään probioottina useissa elintarvikkeissa. Viimeaikaisten tutkimusten valossa yksi probioottien hyödyllisistä vaikutuksista on immuunijärjestelmän säätely.

Dong, ym. (2013) tutkivat European Journal of Nutrition -lehdessä julkaistussa tutkimuksessaan L. casei Shirota-lajiketta (LcS) sisältävän juoman vaikutusta vapaaehtoisten vanhojen koehenkilöiden immuunijärjestelmään. Koehenkilöt jaettiin kahteen ryhmään, joista toinen sai neljän viikon ajan probioottijuomaa, joka sisälsi 1,3 * 10^10 CFU-yksikköä (colony forming unit on yksikkö, joka kuvaa elävien mikrobien kasvua elatusmaljalla) LcS:ää ja toinen ryhmä tavallista rasvatonta maitoa. Tutkimuksen alussa ja lopussa koehenkilöiltä kerättiin analyysiä varten veri- ja sylkinäytteet.

Tutkimustulosten valossa LcS:n saanti edisti luonnollista immuniteettia, mikä näkyi luonnollisten tappajasolujen eli NK-solujen aktiivisuuden lisääntymisenä ja immuunijärjestelmän säätelijämolekyyli CD25:n ekspression vähentymisenä lepäävissä T-soluissa. Lisäksi LcS:n saanti kasvatti tulehdusta hillitsevän IL-10-välittäjäaineen määrää suhteessa tulehdusta aktivoivaan IL-12:aan. Tutkijat arvelevat, että tämä immunologisen profiilin siirtyminen anti-inflammatoriseen suuntaan olisi vanhoilla ihmisillä hyödyllistä, sillä normaalisti eliniän mittaan sairastetut infektiot vievät tasapainoa toiseen suuntaan.

… the ratio of IL-10 to IL-12 was tended to increase in association with LcS consumption, which indicates a shift towards a more anti-inflammatory profile. This could be beneficial to older people, given the increase in circulating inflammatory mediators with ageing as a result of lifelong infectious burden.

Yhteenvetona voidaan sanoa, että LcS-probioottijuoma edistää luonnollista immunitettiä ja siirtää immunologista profiilia anti-inflammatoriseen suuntaan. Sen selvittämiseksi, millä tavoin tämä vaikuttaa eri taudinaiheuttajia vastaan suuntautuviin immuunivasteisiin, tarvitaan lisätutkimuksia.

Lähteet

Dong, H., Rowland, I., Thomas, L. V., Yaqoob, P., (2013) Immunomodulatory effects of a probiotic drik containing Lactobacillus casei Shirota in healthy older volunteers. European Journal of Nutrition. 2013 Jan 10. [Epub ahead of print] [Pubmed]