Markkinoilla oleva aknelääke nuorentaa ihon soluja

Monet kosmetiikkayritykset väittävät tuotteidensa estävän ihon vanhenemista. Useimmiten väitteiden taustalta löytyy ihan oikeaa tutkimustietoa, sillä mainoksissa ei ole lupa valehdella. Mikään ei kuitenkaan estä mainostajaa käyttämästä sanamuotoja, jotka eivät sinänsä ole epätosia, mutta jotka synnyttävät asiaan vihkiytymättömässä kuluttajassa väistämättä väärän tai ainakin vahvasti liioitellun mielikuvan tuotteen tehosta. Esimerkiksi jos mainostaja lupaa, että ”tämä mullistava anti-aging-tuote hidastaa ihosi vanhenemista suojaamalla solujen DNA:ta oksidatiiviselta stressiltä”, jää kyseisen tuotteen ostajilta useimmiten huomaamatta, että kyseessä on ihan tavallinen aurinkovoide, jota myydään trendikkäässä purkissa nelinkertaisella hinnalla. En väitä, että joku tietty kosmetiikkayritys tekisi juuri näin, mutta suosittelen tutustumaan erilaisten markkinoilla olevien ”anti-aging”-tuotteiden tuotesisältöihin ennen kuin niihin kovin monta euroa lähtee sijoittamaan.

On hyvin epätodennäköistä, että markkinoilla olisi tällä hetkellä tuotteita, joilla voisi saada aikaan mullistavia tuloksia ihonsa tai jonkun muun ruumiinosansa nuorentamiseksi (valitettavasti). Yllätyksiä kuitenkin tulee vastaan silloin tällöin.

Atselaiinihappo (http://en.wikipedia.org/wiki/File:Azelaic-acid-3D-balls.png)

Atselaiinihappo (AzA) eli 1,7-dikarboksyheptaani on reseptilääke, joka on kliinisessä käytössä aknen ja ruusufinnin hoidossa. Potilaita joilla se on ollut pitkään käytössä, on havaittu parannusta ihon pintarakenteessa. Tuoreessa Experimental Dermatology -lehdessä julkaistussa tutkimuksessaan Briganti, ym. (2013) selvittivät atselaiinihapon vaikutusta stressin aiheuttamaan ennenaikaiseen solujen vanhenemiseen. He altistivat ihmisen ihon fibroblastisoluja UV-A-säteilylle ja 8-metoksypsoraleenille (PUVA), joka aktivoi soluissa vanhuuden kaltaisen fenotyypin (senescence-like phenotype), jossa solut ovat morfologialtaan litteitä, eivät lisäänny, ja tuottavat ylimäärin MMP-entsyymejä ja SA-β-galaktoosia. Lisäksi ne ilmentävät tavallista vähemmän glukoosi- ja rasvahappometabolian säätelijämolekyyli  PPAR-γ:aa.

Tutkijat havaitsivat, että atselaiinihapon läsnäolo paransi solujen morfologiaa, vähensi MMP-tuotantoa ja SA-β-gal-positiivisia soluja. Sen tarkempia vaikutuksia olivat solujen oksidatiivisen stressin vähentyminen, solujen vanhenemista aktivoivien p53- ja p21-proteiinien hillitseminen, ja ihon rakenteen uusiutumisen aktivoiminen, mikä näkyi lisääntyneenä tyypin 1 pro-kollageenin tuotantona. Atselaiinihappo myös palautti solujen PPAR-γ-tuotannon. Tutkijat kirjoittavat:

All together these data showed that AzA interferes with PUVA-induced senescence-like phenotype and its ability to activate PPAR-c provides relevant insights into the anti-senescence mechanism.

Varoitus: Atselaiinihappo on reseptilääke, joka on tarkoitettu ainoastaan aknen ja ruusufinnin hoitoon. Ihon nuorentaminen ei ole atselaiinihapon käytön indikaatio, eikä sitä ole kliinisesti testattu tähän tarkoitukseen. Emme siis tiedä, onko ihoa nuorentava vaikutus mahdollista saada esiin kliinisessä käytössä, ja ovatko tähän mahdollisesti vaadittavat annokset turvallisia. Atselaiinihapolla on omat haittavaikutuksensa, kuten hoidettavan ihoalueen kuivuminen, värimuutokset ja parestesiat eli tuntoharhat. Sillä on myös raportoitu harvinaisena haittavaikutuksena astman paheneminen. (Lääketietokeskus 2010). Mitään lääkettä ei tule käyttää ilman asiaan perehtyneen lääkärin ohjeistusta eikä muuhun kuin sille osoitettuun käyttötarkoitukseen!

Lähteet

Briganti, S., Flori, E., Mastrofrancesco, A., Kovacs, D., Camera, E., Ludovici, M., Cardinali, G., Picardo, M., (2013) Azelaic acid reduced senescene-like phenotype in photo-irradiate human dermal fibroblasts: possible implication of PPARγ. Experimental Dermatology. 22(1):41-47. [Pubmed]

Lääketietokeskus Oy, Pharmaca Fennica. (2010) Atselaiinihapon valmisteyhteenveto. (Luettu 17.1.2013)

Nano-SOD hidastaa kantasolujen vanhenemista

Oksidatiivinen stressi on haitallista kaikille solun rakenteille ja yksi tärkeimmistä soluja vanhentavista tekijöistä. Solut puolustautuvat oksidatiiviselta stressiltä antioksidaation avulla. Tärkeimpiä solunsisäisiä antioksidantteja ovat superoksididismutaasi (SOD), katalaasi sekä glutationiperoksidaasi. Myös esimerkiksi C- ja E-vitamiini ovat antioksidantteja, ja näiden saaminen ravinnosta on terveydelle välttämätöntä.

Suojamekanismeista huolimatta oksidatiivinen stressi pääsee ajan myötä vaurioittamaan solua niin paljon, että solusykli pysähtyy ja solu vanhenee. Antioksidaation tehostaminen oikealla tavalla voisi hidastaa tätä vaikutusta ja estää solua vanhenemasta. Ikävä kyllä ratkaisuksi ei riitä vitamiinivalmisteiden ylenmääräinen nauttiminen, sillä suurina pitoisuuksina ravinnosta saatavat antioksidantit kumoavat oman vaikutuksensa toimimalla pro-oksidantteina. Ravinnosta saatavien antioksidanttien sijaan huomion tulisikin kiinnittyä solunsisäisiin antioksidantteihin. Haasteena on kuitenkin tarvittavien molekyylien toimittaminen solun sisään.

Choi, ym. (2012) selvittivät International Journal of Nanomedicine -lehdessä julkaistussa tutkimuksessaan antioksidaation tehostamisen mahdollisuuksia ihmisen hammasytimen kantasoluissa. Normaalisti hammasytimen kantasolujen potentiaali erilaistua ympäröivää kudosta paikkaaviksi soluiksi laskee iän myötä ja oksidatiivisen stressin vaikutuksesta. Ryhmä kehitti tavan tehostaa antioksidaatiota yhdistämällä kaksi molekyyliä, SOD1:n ja LMWP:n (low-molecular weight protamine). SOD1 kuuluu solunsisäisiin antioksidantteihin ja sillä on tunnetusti oksidatiiviselta stressiltä suojaava vaikutus. LMWP taas on soluun kulkeutuva peptidi, joka voisi toimia yhdistelmämolekyylissä ”veturina”, joka kuljettaa SOD1:n mukanaan solun sisään.

Tutkimuksessa LMWP-SOD1:lla hoidetuissa soluissa ilmeni vähemmän vanhuuteen liittyvää β-galaktosidaasin aktiivisuutta ja solut näyttivät morfologialtaan nuoremmilta. Lisäksi ne kestivät vetyperoksidikäsittelyä kontrollisoluja enemmän. Normaalitilanteessa vetyperoksidi pysäyttää solusyklin, mikä näkyy solusyklin säätelijäproteiinien p53:n ja p21:n vaikutuksen kasvuna, ja estää soluja erilaistumasta luun kantasoluiksi. LMWP-SOD1 vähensi näitä kaikkia vaikutuksia. Se ei kuitenkaan palauttanut hampaan uusiutumiskykyä vetyperoksidikäsittelyä edeltävälle tasolle.

Tulokset osoittavat, että solunsisäistä antioksidaatiota on mahdollista tehostaa yhdistämällä antioksidantteihin oikeanlaisia kuljetusproteiineja. LMWP-SOD1 suojasi soluja melko hyvin vetyperoksidilta ja hidasti solujen vanhenemista. Se ei yksin riitä täydellisesti pysäyttämään solun vanhenemista eikä korjaamaan vanhenemiseen liittyviä vaurioita, mutta on askel siihen suuntaan. Tulevaisuus näyttää, millaisia tuloksia saavutetaan muilla vastaavilla yhdistelmillä sekä näiden kombinaatioilla.

Lähteet

Choi, Y. J., Lee, J. Y., Chung, C. P., Park, Y. J., (2012) Cell-penetrating superoxide dismutase attenuates oxidative stress-induced senescence by regulating the p53-p21Cip1 pathway and restores osteoblastic differentiation in human dental pulp stem cells. International Journal of Nanomedicine. 7:5091-5106. [Pubmed]

Lääkkeitä kuljettavien nanopartikkelien kohdistaminen vanhoihin soluihin

Nanoteknologia on ala, joka sisältää hypetystä niin hyvässä kuin pahassa. Optimistisimmat visiot sisältävät älykkäitä nanorobotteja, jotka tulevaisuudessa korjaavat kehomme vauriot molekyylin tarkkuudella ja pessimistisimmät uhkakuvia kaiken peittävästä harmaasta mönjästä. Totuus on ikävä kyllä varsin arkinen. Nanoteknologia tarkoittaa yksinkertaisesti mitä tahansa nanomittakaavalla valmistettavia rakenteita (nanometri on miljardisosa metristä). Nano ei sisällä mitään taikavoimia.

Lääketieteessä nanoteknologiaa voidaan hyödyntää esimerkiksi lääkkeiden annostelussa. Tällöin tavoitteena on valmistaa lääkkeen sisältävä kuljetin, joka vapauttaa sisältönsä vasta tietyissä olosuhteissa, esimerkiksi vain yhden tyyppisissä soluissa. Erilaisia kuljetusmuotoja ovat mikrokapselit, polymeerit, dendrimeerit, misellit ja nanopartikkelit.

Agostini, ym. (2012) selvittivät Angewandte Chemie International Edition -lehdessä julkaistussa tutkimuksessaan nanoluokan kuljetusmolekyylien kohdistamista vanhoihin soluihin. Tutkimuksessa käytettiin MSN (mesoporous silica nanoparticle) nanopartikkelia, johon tutkijat olivat liittäneet GOS (galakto-oligosakkaridi) peitteen, joka normaalitilanteessa estää partikkelia avautumasta ja vapauttamasta sisältöään. Vanhojen solujen sisältämä SA-β-Gal hydrolysoi eli liuottaa GOS:n, jolloin partikkeli pääsee avautumaan ja vapauttamaan sisältönsä vanhaan soluun.

Testatessaan MSN-nanopartikkelia soluilla, tutkijat havaitsivat sen vapauttavan sisältönsä vanhoihin ihmisen fibroblastisoluihin, β-galaktosidaasipositiivisiin hiivasoluihin sekä Dyskeratosis Congenita -tautia sairastavilta potilailta kerättyihin soluihin, mutta ei kontrolleina käytettyihin keuhkosyöpäsoluihin eikä luonnonkannan hiivasoluihin. Koe osoitti, että GOS-päällystetyllä MSN-partikkelilla on mahdollista kohdistaa lääkeaineita spesifisesti vanhoihin soluihin. Tulevaisuuden sovellutuksia voisivat olla esimerkiksi telomeraasia uudelleenaktivoivien tai ohjelmoitua solukuolemaa aktivoivien lääkeaineiden siirtäminen vanhoihin soluihin. Vaikka käytännön sovellutuksiin on edelleen matkaa, tutkijat toivovat, että heidän tuloksensa avaisi uusia ovia vanhuuteen liittyvien sairauksien hidastamiseen tai pysäyttämiseen johtaville terapeuttisille innovaatioille.

Lähteet

Agostini, A., Mondragón, L., Bernardos, A, Martínez-MμÇez, R., Marcos, M. D., Sancenón, F., Soto, J., Costero, A., Manguan-García, C., Perona, R., Moreno-Torres, M., Aparicio-Sanchis, R., Murguía, J. R., (2012) Targeted Cargo Delivery in Senescent Cells Using Capped Mesoporous Silica Nanoparticles. Angewandte Chemie International Edition. 51(42):10556-10560. [Pubmed]

β-galaktosidaasi paljastaa vanhat solut

Blogin avauksessa mainitsin, että tavotteeni on nostaa esiin vanhenemistutkimuksen viimeisimpiä saavutuksia. Välillä on kuitenkin hyvä tehdä pieni katsaus historiaan, jotta ymmärtäisimme paremmin, missä tänään ollaan.

Solujen vanheneminen on ilmiönä tunnettu jo pitkään. Vanhat solut ovat jakaantumiskyvyttömiä, joten solun vanhuus on solujen kasvun kannalta käänteinen ilmiö syövälle, jossa solut jakaantuvat hallitsemattomasti. Tämän vuoksi on loogista, että solujen vanhenemista pidettiin elimistön suojakeinona syöpää vastaan. (Myöhemmin on tosin opittu, ettei asia ole näin yksinkertainen.)

Yksi haaste solujen vanhenemisen tutkimisessa on ollut erottaa vanhat (senescent) solut muista jakaantumattomista (quiescent) soluista. Goberdhan P. Dimri ym. (1995) osoittivat, että solujen vanhenemisella on yhteys tietyn β-galaktosidaasi isoformin, SA-β-Gal:n (senescence associated β-galactosidase) kertymiseen. Kokeessaan he mittasivat β-galaktosidaasin tasoja histokemiallisesti ihmisen fibroblasti- ja ihosoluviljelmissä, ja havaitsivat, että yhdisteen määrä nousee vanhoissa, mutta ei muissa jakaantumattomissa- eikä terminaalisesti erilaistuneissa soluissa. Tämän jälkeen he tutkivat ihonäytteitä eri ikäisiltä luovuttajilta ja osoittivat, että β-galaktosidaasia ilmentäviä vanhoja soluja on enemmän vanhoilla kuin nuorilla luovuttajilla.

Nykyisin SA-β-Gal:ia käytetään rutiininomaisesti yhtenä merkkiaineena vanhojen solujen tunnistamisessa. Käsittelemällä kudosnäytteet SA-β-Gal:iin kohdistuvilla värjäystekniikoilla, pystytään vanhat solut tunnistamaan näytteestä tavallisella valomikroskoopilla.

Lähteet:

Dimri, G. P., Lee, X., Basile, G., Acosta, M., Scott, G., Roskelley, C., Medrano, E. E., Linskens, M., Rubelj, I., Pereira-Smith, O., Peacock, M., Campisi, J., (1995) A biomarker that identifies senescent human cells in culture and in aging skin in vivo. PNAS 92(20):9363-9367. [Pubmed]

Solujen vanheneminen – ketjureaktio?

Solun vanhuus (cellular senescence) on tila, jossa solusykli on pysähtynyt peruuttamattomasti. Vanhat solut aktivoivat signaalireittejä, jotka saavat aikaan monien bioaktiivisten molekyylien, kuten reaktiivisten happiyhdisteiden eli ROS:ien (reactive oxygen species) sekä tulehdusvälittäjäaineiden ja kasvutekijöiden tuotantoa ja vapautumista. Tämä luo sopivat kasvuolosuhteet premaligneille ja maligneille kasvaimille ja vahingoittaa solun kasvuympäristöä.

Nelson, ym. (2012) selvittivät Aging Cell -lehdessä julkaistussa tutkimuksessaan, miten vanhat solut vaikuttavat terveisiin nuoriin soluihin. Tutkimuksessa nuoria ja vanhoja fibroblastisoluja kasvatettiin samalla maljalla, ja soluista mitattiin vanhuuteen liittyviä muutoksia, kuten DNA:n kaksoiskierteen katkoksia. Tutkijat havaitsivat, että niissä alun perin nuorissa soluissa, jotka sijaitsivat maljalla vanhojen solujen ympärillä, tällaisia muutoksia ilmeni enemmän kuin muissa soluissa. Ilmiötä ei havaittu soluissa, jotka sijaitsivat vanhojen solujen kanssa eri kerroksissa, eikä niissä soluissa, jotka olivat vanhojen kanssa yhteydessä ainoastaan soluväliaineen tai kasvatusmediumin välityksellä. Kun tutkijat estivät solujen välisten aukkoliitosten toimintaa sekä aktiivisesti puhdistivat soluja ROS-yhdisteistä, vanhenemismuutoksia ei ilmentynyt tavallista enempää myöskään vanhoja soluja ympäröivissä nuorissa soluissa.

Tuloksista on pääteltävissä, että vanhat solut saavat ympäröivissä nuoremmissa soluissa aikaan solujen vanhenemiseen johtavia muutoksia, ja tämä vaikutus välittyy ROS-yhdisteiden avulla ja solujen välisten aukkoliitosten kautta.

Lisäksi tutkijat etsivät merkkejä ilmiöstä elävässä kudoksessa tutkimalla hiiren maksakudosta valomikroskoopilla. Tällöin he havaitsivat, että ilmiasultaan vanhat solut eivät olleet levittäytyneet tasaisesti ympäri kudosta, vaan sijaitsivat siellä täällä tiiviinä ryppäinä. Tämä havainto sopii hyvin yhteen soluviljelmillä saatujen tulosten kanssa, sillä kuvatun kaltaisia vanhojen solujen ryppäitä voisi syntyä juuri yksittäisten vanhojen solujen naapurisoluja vanhentavan vaikutuksen avulla.

Tutkimus ei suoraan kerro, miten vanhenevat solut käyttäytyvät ihmiskehossa, sillä se antaa tuloksia ainoastaan solu- ja eläinkokeista. Mikäli vastaava soluja vanhentava ketjureaktio tapahtuu myös ihmisessä, voidaan sitä ehkä hyödyntää tulevaisuudessa yhtenä kohteena vanhenemista estävälle tai hidastavalle hoidoille.

Lähteet:

Nelson, G., Wordsworth, J., Wang, C., Jurk, D., Lawless, C., Martin-Ruiz, C., von Zglinicki, T., (2012) A Senescent Cell Bystander Effect: senesncence-induced senescene. Aging Cell 11:345-349. [Pubmed]