Tiheä solunulkoinen aine takaa kaljumyyrikölle syöpäresistenssin

Kaljumyyriköt ovat monin tavoin poikkeuksellisia eläimiä. Ne voivat elää jopa 28-vuotiaiksi eli lähes 8 kertaa vanhemmiksi kuin muut saman kokoiset eläimet. Lisäksi ne ovat resistenttejä syövälle. Niiden syöpäresistenssin taustalla vaikuttaa ilmiö nimeltä aikainen kontakti-inhibitio eli ECI (early contact inhibition). Kontakti-inhibitio on kaikille soluille tyypillinen prosessi, joka pysäyttää solujen kasvun silloin, kun solut tulevat liian läheiseen kontaktiin joko keskenään tai solunulkoisen aineen kanssa. Ilman sitä solut kasvaisivat hallitsemattomasti muodostaen kasvaimia. Syöpäsoluissa kontakti-inhibitio on sammunut. Aikainen kontakti-inihibitio tarkoittaa sitä, että kaljumyyriköiden solut lakkaavat kasvamasta matalammilla solutiheyksillä kuin muiden eläinten solut, jolloin syöpäsolujen esiasteet seuloutuvat pois ennen kuin niihin ehtii kertyä syöpäkasvaimen syntymiseen vaadittavia mutaatioita. Toisin sanoen kaljumyyrikön soluja rangaistaan jo rikoksen suunnittelusta.

Kaljumyyrikkö (http://en.wikipedia.org/wiki/File:Naked_Mole_Rat_Eating.jpg)

Tianin ym. (2013) tuore tutkimus pureutuu entistä syvemmälle kaljumyyriköiden syöpäresistenssiin. Tutkijat havaitsivat, että kaljumyyriköiden fibroblastit muuttavat kasvatusliuoksen ympärillään viskoosiksi. Tämä ilmiö johtuu solujen erittämästä hyaluronaanista eli HMM-HA:sta (high molecular mass hyaluronan), joka on molekyylimassaltaan moninkertainen muiden jyrsijöiden ja ihmisen hyaluronaaniin verrattuna (6-12 MDa; ihmisellä 0,5-2 MDa). HMM-HA toimii solunulkoisena signaalimolekyylinä, joka pysäyttää solun kasvun aktivoimalla tuumorisuppressori p16INK4a:n.

Hyaluronaanin tuotanto kaljumyyriköllä

Hyaluronaanin tuotannosta vastaavat HAS-enstyymit (hyaluronaanisyntaasi). Niitä tunnetaan kolme erilaista, HAS1, HAS2 ja HAS3. Kaljumyyriköiden ihon fibroblastit tuottavat ylimäärin HAS2:a. Niillä on Has2-geenissä on lisäksi mutaatio, jota ei ole havaittu millään muulla nisäkkäällä. Siinä kaksi arginiinia HAS2:n sytoplasmisessa silmukassa on korvattu seriineillä. Tämä mutaatio saa aikaan HMM-HA:n tuotannon. Lisäksi kaljumyyriköllä hyaluronaania pilkkovan hyaluronidaasi-entsyymin aktiivisuus on matalampi kuin ihmisellä, hiirellä tai marsulla, joten niiden suuri HMM-HA-määrä johtuu sekä tehokkaasta tuotannosta, että hitaasta poistosta.

Hyaluronaanin biokemiallinen vaikutusmekanismi

HMM-HA toimii solunulkoisena signaalimolekyylinä, joka aktivoi CD44-reseptorin, joka saa aikaan merlin-proteiinin defosforylaation. Defosforyloitunut merlin hidastaa solujen kasvua. Vastaava mekanismi toimii myös ihmisellä. Ihmisellä merlin-proteiinin mutaatio johtaa sairauteen nimeltä tyypin 2 neurofibromatoosi, jossa hermostoon kehittyy spontaanisti kasvaimia.

Tutkijat siis toteavat, että kaljumyyriköillä hyaluronaani-CD44-merlin-reaktiotie johtaa aikaiseen kontaki-inhibitioon ja tuumorisupressori p16INK4a:n on aktivoitumiseen.

Miten hyaluronaani suojaa kasvaimilta?

H-Ras V12 ja SV40 LT ovat molekyylejä, jotka saavat yhdessä hiiren fibroblastit muuntumaan syöpäsoluiksi. Kaljumyyriköiden soluihin niillä ei ole vaikutusta. Tutkijat testasivat HMM-HA:n yhteyttä syöpäresistenssiin kasvattamalla kaljumyyrikön soluja hyaluronidaasin ja CD44-vasta-aineen läsnäollessa. Molemmissa tilanteissa solut alkoivat H-Ras V12:n ja SV40 LT:n vaikutuksesta muodostaa nopeasti tiiviitä ryppäitä. Tämän jälkeen tutkijat siirsivät H-Ras V12:a ja SV40 LT:ä ekspressoivia kaljumyyrikön soluja hiireen. Poistamalla tämän jälkeen HMM-HA:n vaikutuksen, tutkijat saivat solut muodostamaan hiirelle kasvaimia, mitä ne eivät normaalisti tee.

Yhteenveto

Havainnot osoittavat, että HMM-HA on välttämätön komponentti kaljumyyrikön syöpäresistenssin kannalta. Tästä ei voida vielä päätellä, että HMM-HA:a tuottavan Has2-geenin siirto kaljumyyriköltä ihmiselle (puhumattakaan hyaluronaanipitoisista uskomushoitovalmisteista) johtaisi välttämättä syöpäresistenssin kopioitumiseen, sillä on hyvin mahdollista, että kaljumyyrikön syöpäresistenssi edellyttää lisäksi vielä toistaiseksi tuntemattomia komponentteja. Positiivista on, että HMM-HA vaikuttavaa reaktiotiehen, joka löytyy sellaisenaan myös ihmiseltä. Se, johtaako tämän reaktiotien aktivoiminen ihmisellä toivottuun tulokseen, jää jatkoselvittelyjen varaan.

Lähteet

Tian, X., Azpurua, J., Hine, C., Vaidya, A., Myakishev-Rempel, M., Ablaeva, J., Mao, Z., Nevo, E., Gorbunova, C., Seluanov, A., (2013) High-molecular-mass hyaluronan mediates the cancer resistance of the naked mole rat. Nature. 2013 Jun 19. doi: 10.1038/nature12234. [Epub ahead of print] [Pubmed] [Kuuntele Nature podcast]