Immuunijärjestelmän vanheneminen: latentit virusinfektiot

Ihmisen elimistö puolustautuu ulkoisia hyökkäyksiä vastaan immuunijärjestelmän avulla. Immuunijärjestelmän teho heikkenee ajan kuluessa, ja heikkenemisen taustalla vaikuttavat sekä solujen sisäiset tekijät että ympäristötekijät kuten ravitsemus, aineenvaihdunnalliset muutokset ja mikrobikuormitus. Mikrobiokuormitus on vähentynyt hygienian kehittymisen myötä, mikä näkyy kasvaneena eliniänodotteena, mutta kaikkia patogeenejä ei ole vielä voitettu.

Lähes jokainen ihminen on sairastanut elämänsä aikana jonkun herpesvirusinfektion, jonka seurauksena virus on jäänyt latenttina elimistöön. Tällaisia viruksia ovat esimerkiksi HSV:t (herpes simplex virus; huuli- ja genitaaliherpes), VZV (Varicella-Zoster virus; vesirokko), (Ebstein-Barrin virus; mononukleoosi) sekä tärkeimpänä ja yleisimpänä CMV (sytomegalovirus; nuhakuumeen kaltainen yleisinfektio).

Jatkuva vuorovaikutus CMV:n ja elimistön immuuniinjärjestelmän välillä aktivoi CMV:lle spesifisiä antiviraalisia CD8+ T-soluja, jotka eivät CMV:n tehokkaan immuuniväistön vuoksi kuitenkaan täysin pysty hävittämään virusta elimistöstä. Nämä erikoistuneet T-solut kuitenkin jakaantuvat ja vievät tilaa muihin patogeeneihin erikoistuneilta soluilta. Ajan kuluessa näiden solujen suhteellinen osuus T-solupopulaatiossa kasvaa, ja elämän loppuvaiheella CMV:tä vastaan kohdistuneet T-solut voivat käsittää jopa puolet elimistön T-solupopulaatiosta. Tätä vuorovaikutusta kutsutaan T-solumuistin inflaatioksi. Inflaatiosolujen määrä korreloi kasvaneeseen mortaliteettiin elämän loppuvaiheessa, ja on mahdollista, että niillä on suora vaikutus ihmisen immuunijärjestelmän vanhenemisessa.

Smithey, ym. (2012) selvittivät The Journal of Immunology -lehdessä julkaistavassa tutkimuksessaan, miten elämänmittaiset herpesvirusinfektiot vaikuttavat hiiren immuunijärjestelmän kykyyn suojata elimistöä uusia patogeeneja vastaan elämän loppuvaiheessa.

22 kuukauden ikäinen C57BL/6-hiiri (http://en.wikipedia.org/wiki/File:Black_6_mouse_eating.jpg)

Kasvanut kokonaiskuolleisuus

Tutkimuksessa hiiret infektoitiin yhdeksän viikon iässä joko HSV-1:llä, MCMV:llä (jyrsijän CMV) tai molemmilla viruksilla, ja myöhemmin 23 kuukauden iässä tutkittiin niiden immuunivasteita uusia patogeeneja vastaan. Tähän aikapisteeseen mennessä kontrolliryhmän hiiristä oli hengissä 97,4%. Infektoitujen hiirien selviämisprosentit olivat hieman pienempiä ja molemmilla viruksilla infektoiduilla hiirillä ero kontrolliin oli juuri ja juuri tilastollisesti merkitsevä (84,8%, P = 0,05).

Heikommat CD8+ T-soluvasteet bakteeri-infektioihin

Hiirten immuunijärjestelmät haastettiin 23 kuukauden iässä OVA-proteiinia ilmentävällä rekombinantilla Listeria monocytogenes -bakteerilla (Lm-OVA). Vanhoilla hiirillä CD8+ T-soluvaste oli odotetusti matalampi kuin nuorilla. Virusinfektion ei todettu heikentävän tätä kokonaisvastetta entisestään tilastollisesti merkitsevästi.

Virusinfektio kuitenkin heikensi kahta CD8+ T-solualapopulaatiota, I+T-G- (tuottavat IFN-γ:aa) ja I+T+G- (tuottavat IFN-γ:aa ja TGF-α:aa), ja tämä vaikutus oli tilastollisesti merkitsevä. I+T+G- -solut erosivat muista tutkituista solupopulaatioista siten, että niiden määrä ei laskenut kontrollihiirillä osana ns. normaalia vanhenemista. On siis mahdollista, että tämän populaation heikkeneminen vanhuusiässä johtuu herpesvirusinfektiosta.

Pitkäaikaisen MCMV-infektion aiheuttama immuunivasteen heikentyminen voitiin todeta myös suuremmasta bakteerikuormasta maksassa.

Tutkijat infektoivat osan hiiristä herpesviruksella vasta 23 kuukauden iässä ja Lm-OVA:lla 24 kuukauden iässä. Edellä kuvattuja muutoksia ei havaittu näissä hiirissä, mikä osoittaa, että herpesviruksen vaikutus immuunijärjestelmään on hidas.

T-soluskaalan muutokset immuunivasteessa

Lm-OVA-haasteen jälkeen tutkijat selvittivät aktivoituneiden CD8+ T-solujen TCR Vβ:n (T-cell receptor Vβ) CDR3 (complementarity determining region)-sekvenssit single-cell PCR:llä. Yksittäisten kontrollihiirien OVA-spesifiset T-solut vastasivat suurelta osin toisiaan ja keskimäärin 65-70% kaikista T-soluista oli tiettyjä neljää klonotyyppiä. Näitä klonotyyppejä ei havaittu lainkaan MCMV-infektoiduilla hiirillä, jotka olivat T-soluskaalaltaan heterogeenisempiä. Niidenkin ryhmässä nousi kuitenkin esiin viisi yleistä klonotyyppiä, joita ei havaittu kontrollihiirillä. Tutkijat kirjoittavat:

Although performed on a limited sample, these data nonetheless suggest that substantial repertoire changes occur in mice that have experienced lifelong persistent infection. In herpesvirus-free old mice, the diversity of the naive repertoire pool appears to become narrowed to a few shared dominant clonotypes. In contrast, these clonotypes are absent in animals with persistent, lifelong MCMV infection, and others emerge in their place.

Lähteet

Smithey, M. J., Li, G., Venturi, V., Davenport, M. P., Nikolich-Zugich, J., (2012) Lifelong Persistent Viral Infection Alters the Naive T Cell Pool, Impairing CD8 T Cell Immunity in Late Life. The Journal of Immunology. 189(11):5356-3566. [Pubmed]

Vastaa

Sähköpostiosoitettasi ei julkaista. Pakolliset kentät on merkitty *

*

HTML tags are not allowed.