mTOR säätelee tau:n fosforylaatiota ja hajotusta

Tau on solunsisäinen proteiini, joka vakauttaa solun tukirankaan kuuluvia mikrotubuluksia hermosolujen viejähaarakkeissa eli aksoneissa. Tau-proteiinien hyperfosforylaatio johtaa niiden väärinlaskostumiseen liukenemattomiksi kimpuiksi, mikä saa aikaan tauopatioina tunnettuja sairauksia, joista yleisin lienee Alzheimerin tauti. Kaikkien tauopatioiden riski kasvaa iän myötä, ja on hyvin todennäköistä, että väärinlaskostuneiden tau-proteiinien kertymistä tapahtuu myös ns. normaalissa vanhenemisessa aiheuttaen ns. tavallista vanhuuden hidastuneisuutta.

Rapamysiini (systemaattiselta nimeltään sirolimuusi) on lääke, jota käytetään elinsiirtopotilailla siirteen hylkimisen ehkäisyyn. Se on kiinnostava tutkimuskohde myös vanhenemistutkijoille, sillä sen on todettu kasvattavan 20 kk ikäisen hiiren jäljellä olevaa elinajanodotetta 28-38 %:lla (Harrison, ym. 2009). Rapamysiinin mekanismina on estää mTOR-proteiinia, joka on tärkeä solujen kasvun ja energia-aineenvaihdunnan säätelijä (ks. kuva).

mTOR-reaktiotie (© Charles bezt 2009)

Tuoreessa tutkimuksessa (Caccamo, ym. 2013) mTOR:n havaittiin säätelevän taun fosforylaatiota ja hajotusta. Tutkimuksessa hiirillä, jotka ilmentävät ylimäärin ihmisen tau-proteiinia, mTOR:n aktiviteetin kasvattaminen lisäsi hiirten tau-tasoja sekä taun fosforylaatiota. mTOR:n esto rapamysiinillä puolestaan vähensi näillä hiirillä tau:n kertymistä ja siihen liittyviä oireita.

mTOR:n yliaktiivisuus näyttäisi nostavan GSK3β-proteiinin aktiivisuutta. GSK3β on proteiinikinaasi, jonka yksi vaikutus on tau:n fosforylointi. Tau:n hyperfosforylaatio estää tau:n hajotuksen ja saa sen väärinlaskostumaan liukenemattomiksi kimpuiksi. Rapamysiiniä saaneilla hiirillä GSK3β:n aktiivisuus oli pienempi, mikä mahdollistaa tau:n hajotuksen ennen kimppujen muodostumista.

Together, the human data and the data presented here strongly support a role of mTOR dysregulation in tau pathology and indicate that reducing mTOR signaling may be a valid therapeutic approach for tauopathies.

Tulokset vahvistavat päätelmää, jonka mukaan mTOR on tärkeä vanhenemisprosessia eteenpäin vievä tekijä, jonka estäminen hidastaa useita vanhenemiseen liittyviä muutoksia. On kuitenkin tärkeä huomata, että mTOR:n estäminen ei pysäytä vanhenemista kokonaan eikä korjaa jo tapahtuneita muutoksia, joten siihen tähtäävät interventiot pystyvät parhaimmillaan ainoastaan hidastamaan vanhuuden sairauksien etenemistä, tässä tapauksessa väärinlaskostuneiden liukenemattomien tau-kimppujen kertymistä. Radikaali elämän pidennys edellyttää tehokkaampaa lähestymistapaa, tässä tapauksessa tau-kimppujen poistamista. Tämän päivän lääketiede ei toistaiseksi tunne keinoja tau-kimppujen poistamiseen ihmisen aivoista, joten mTOR:n estäminen voi olla järkevä tapa käydä viivytystaistelua siihen asti, kunnes läpimurto parantavan hoidon suhteen tapahtuu. Toisaalta osa radikaalin elämän pidennyksen kannattajista pitää tätä ajan haaskauksena, sillä panostamalla tutkimusresurssit parantavan hoidon etsimiseen, voisi läpimurto tapahtua jo lähivuosikymmeninä.

Varoitus: Rapamysiini on reseptilääke, joka on tarkoitettu ainoastaan elinsiirtopotilaille siirteen hyljinnän ehkäisyyn. Vaikka sillä on laboratorio-olosuhteissa todettu positiivisia vaikutuksia hiirellä, ei näiden tulosten toistettavuudesta ihmisellä ole toistaiseksi näyttöä. Rapamysiini on immunosuppressantti, joka saattaa väärin käytettynä altistaa vakaville, jopa kuolemaan johtaville infektiosairauksille. (Lääketietokeskus 2013.) Mitään lääkettä ei tule käyttää ilman asiaan perehtyneen lääkärin ohjeistusta eikä muuhun kuin sille osoitettuun käyttötarkoitukseen!

Lähteet

Caccamo, A., Magri, A., Medina, D.X., Wisely, E.V., López-Aranda, M.F., Silva, A.J., Oddo, S., (2013) mTor regulates tau phosphorylation and degradation: implications for alzheimer’s disease and other tauopathies. Aging Cell 2013 Feb 20 doi: 10.1111/acel.12057. [Epub ahead of print] [Pubmed]

Harrison, D.E., Strong, R., Sharp, Z.D., Nelson, J.F., Astle, C.M., Flurkey, K., Nadon, N.L., Wilkinson, J.E., Frenkel, K., Carter, C.S., Pahor, M., Javors, M.A., Fernandez, E., Miller, R.A. (2009) Rapamycin fed late in life extends lifespan in genetically heterogeneous mice. Nature 460(7253):392-395. [Pubmed]

Lääketietokeskus Oy, Pharmaca Fennica. (2013) Rapamysiinin valmisteyhteenveto. (Luettu 5.3.2013)

Vastaa

Sähköpostiosoitettasi ei julkaista. Pakolliset kentät on merkitty *

*

HTML tags are not allowed.