CMV saattaa vaikuttaa CD4+ T-solujen vanhenemiseen

CD4+ T-auttajasolut ovat immuunijärjestelmän soluja, jotka tehostavat soluvälitteistä immuniteettia ja vasta-ainetuotantoa. Yksi avainkomponentti tässä säätelyssä on Tfh-solujen (T-follikulaarinen auttajasolu) tuottama IL-21, joka on tyypin 1 sytokiiniperheeseen kuuluva tulehdusvälittäjäaine. Muita tämän ryhmän välittäjäaineita ovat mm. IL-2 ja IL-15. Näille on tyypillistä signalointi yhteisen γ-ketjun kautta, minkä lisäksi niille on myös omia reseptoreita, esimerkiksi IL-21R (IL-21-reseptori). Lähes kaikki lymfoidilinjan solut ilmentävät IL-21R:ää.

IL-21 aktivoi vasta-ainevälitteistä immuniteettia stimuloimalla B-lymfosyyttien proliferaatiota, kypsymistä ja IgG-tuotantoa ja ajaa niiden kehittymistä korkean affiniteetin plasmasoluiksi ja B-muistisoluiksi, mikä tuottaa pitkäaikaisen suojan infektioita vastaan. Se aktivoi myös soluvälitteistä immuniteettia stimuloimalla Th17- (T-auttajasolu 17) ja Tfh-solujen kehittymistä, säätelemällä luonnollisten tappajasolujen ja CD8+ tappaja-T-solujen sytotoksista aktiviteettia ja selviytymistä. Sillä on havaittu rooli allergioiden, autoimmuniteetin ja kasvainten ehkäisyssä.

Aktivoituneet dendriittisolut säätelevät IL-21-tuotantoa erittämällä IL-12:aa, joka saa naivit CD4+ T-solut erilaistumaan IL-21:a tuottaviksi Tfh:n kaltaisiksi soluiksi (lisäksi IL-12 aktivoi CD4+ T-solujen IFN-γ-tuotannon). IL-21 estää dendriittisoluja kypsymästä, joten IL-21-tuotannossa toimii negatiivinen palautesäätely.

IL-21-eritys lisääntyy elimistön vanhetessa. Agrawal ym. (2012) selvittivät Aging-lehdessä julkaistussa tutkimuksessaan, mitkä tekijät vaikuttavat tähän.

Dendriittisolujen vaikutus IL-21-tuotantoon ei muutu vanhenemisessa

Tutkijat viljelivät eri ikäisiä dendriitisoluja yhdessä eri ikäisten T-solujen kanssa ja mittasivat näiden sytokiinituotantoa. Vanhat CD4+ T-solut tuottivat enemmän IL-21:a kuin nuoret riippumatta niiden kumppaneina olevista dendriittisoluista. Ikä ei näyttänyt vaikuttavan dendriittisolujen IL-12-tuotantoon.

IL-12R:n toiminta ei muutu vanhenevissa CD4+ T-soluissa

Sama IL-12-pitoisuus herättää vanhoissa CD4+ T-soluissa voimakkaamman IL-21-vasteen kuin nuoremmissa. Vaikutus näkyy voimakkaimpana naiveissa T-soluissa, jotka vanhemmiten erilaistuvat herkemmin Tfh:n kaltaisiksi soluiksi.

IL-12R:n (IL-12-reseptori) ilmeneminen ja aktiivisuus CD4+ T-soluissa ei kuitenkaan muutu vanhenemisen myötä. Myöskään IFN-γ-tuotanto ei kasva vanhetessa, mikä puhuu sen puolesta, että vanhenemismuutokset CD4+ T-soluissa eivät vaikuta IL-12R:iin. Koska solujen herkkyys IL-12:lle kuitenkin kasvaa iän myötä, tutkijat arvelivat, että vanheneminen vaikuttaa johonkin IL-12R:n aktivoiman reaktiotien myöhäisempään komponenttiin.

STAT-4-fosforylaatio muuttuu vanhenevissa CD4+ T-soluissa

IL-12R aktivoi STAT-reaktiotien. Tutkijat havaitsivat, että tähän tiehen kuuluva STAT-4 pysyy vanhemmissa soluissa pidempään fosforyloituneena kuin nuoremmissa. Ihmisellä STAT-4:llä on kriittinen rooli IL-21:n erityksessä, joten muutokset sen fosforylaatiossa selittävät vanhempien ihmisten korkeammat IL-21-tasot.

Tutkijat varmistivat havainnon estämällä STAT-4:n fosforylaation JAK-2-inhibiittorilla. Näin käsiteltyjen solujen IL-21-eritys estyi yli 90%:sesti. Tämä vahvistaa, että pidentynyt STAT-4-aktivaatio vanhoissa soluissa nostaa IL-21-tasoja.

CMV-seropositiivisuus korreloi kasvaneen IL-21-erityksen kanssa

Aikaisemmat tutkimukset ovat osoittaneet yhteyden kroonisten virusinfektioiden ja Tfh-solujen määrän välillä. Yli 80-vuotiaista ihmisistä yli 90% on CMV:n (sytomegalovirus) kantajia. Tässä tutkimuksessa tutkijat havaitsivat yhteyden veriplasman korkeiden IL-21-pitoisuuksien ja CMV-positiivisuuden välillä vanhoilla koehenkilöillä.

Kasvaneen IL-21-erityksen haitalliset vaikutukset

Kasvanut IL-21-eritys saattaa lisätä autovasta-ainetuotantoa, sillä se aktivoi B-soluja erilaistumaan vasta-aineita tuottaviksi plasmasoluiksi. Se myös aktivoi CD4+ T-solut erilaistumaan IL-17:aa tuottaviksi Th17-soluiksi, jotka toimivat haitallisesti monissa tulehdus- ja autoimmuunisairauksissa.

Teoriassa rapamysiini saattaa suojata IL-21:n haittavaikutuksilta, koska sen ajatellaan vähentävän solujen signaalireittien yliaktivaatiota. Rapamysiinin on todettu hiirikokeissa voivan nostaa maksimielinaikaa parhaimmillan 14% (Harrison, ym. 2009). On kuitenkin muistettava, että hiiren ja ihmisen immuunijärjestelmät ovat erilaiset, ja että rapamysiinin elinaikaa pidentäviä vaikutuksia ei ole osoitettu ihmisellä. Lisäksi rapamysiinillä on immunosuppressanttina omat haittavaikutuksensa, minkä vuoksi sitä ei pidä käyttää ilman lääketieteellistä indikaatiota.

Toistaiseksi jää spekulaatioksi, voidaanko kasvaneen IL-21-pitoisuuden haittavaikutuksia kumota rapamysiinillä ja että selittyykö sen elämää pidentävä vaikutus edes osittain tällä.

Lähteet:

Agrawal, A., Su, H., Chen, J., Osann, K., Agrawal, S., Gupta, S., (2012) Increased IL-21 secretion by aged D4+T cells is associated with prolonged STAT-4 acticvation and CMV seropositivity. Aging 4(9):648-659. [PMC] [Aging]

Harrison, D.E., Strong, R., Sharp, Z.D., Nelson, J.F., Astle, C.M., Flurkey, K., Nadon, N.L., Wilkinson, J.E., Frenkel, K., Carter, C.S., Pahor, M., Javors, M.A., Fernandez, E., Miller, R.A. (2009) Rapamycin fed late in life extends lifespan in genetically heterogeneous mice. Nature 460(7253):392-395. [Pubmed]

Vastaa

Sähköpostiosoitettasi ei julkaista. Pakolliset kentät on merkitty *

*

HTML tags are not allowed.